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摘要
目的 基于NR/CaMKII通路探讨壮骨止痛解郁方改善类风湿性关节炎并发抑郁症(Rheumatoid arthritis-related depression, RAD)大鼠海马神经元突触损伤的作用机制。方法 复制RAD大鼠动物模型及模拟RAD环境的体外细胞模型，实验设正常组、RA组、模型组、NR阻断剂组和壮骨止痛解郁方组。采用足趾容积测定仪检测大鼠足肿胀程度；旷场试验和水迷宫试验检测大鼠抑郁样行为；高尔基染色和透射电镜检测大鼠海马神经元树突、树突棘及突触亚微结构；细胞成像分析检测体外大鼠滑膜细胞和海马神经元形态；尼氏染色检测体外海马神经元树突及树突棘形态结构；免疫荧光染色联合激光共聚焦显微镜检测大鼠海马组织和体外海马神经元中谷氨酸受体2A(NR2A)、谷氨酸受体2B(NR2B)、钙调蛋白激酶II(CaMKII)、脑源性神经营养因子(BDNF)、突触后致密蛋白95(PSD-95)表达情况。结果 动物实验结果表明，壮骨止痛解郁方能有效改善RAD大鼠类风湿性关节程度和抑郁样行为，抑制谷氨酸NR2A和NR2B受体异常活化，上调突触相关蛋白CaMKII、BDNF及PSD-95表达，显著减轻大鼠海马神经元树突、树突棘及突触亚微结构损伤。体外细胞实验亦显示，壮骨止痛解郁方含药血清能明显保护大鼠滑膜细胞和海马神经元，同时改善海马神经元突触损伤，并抑制NR2A、NR2B蛋白上调，CaMKII、BDNF及PSD-95蛋白下调。结论 从“体内-体外两方面，行为-形态-功能-分子四水平”发现壮骨止痛解郁方可能是通过调控NR/CaMKII信号通路，抑制海马神经元突触损伤，进而改善大鼠抑郁样行为，这可能是其防治RAD的重要机制。
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