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摘要
目的 在体内外探讨多粘菌素E(COL)单用或联合头孢他啶-阿维巴坦(CAZ-AVI)对泛耐药铜绿假单胞菌(XDR-PA)防耐药突变能力的影响，为防止COL进一步耐药的产生提供理论依据。方法 采用琼脂平板倍比稀释法测定C A Z-A V I和C O L单药对10株X D R-P A的最低抑菌浓度(M I C)。应用肉汤法富集浓度为1010C F U/m L的细菌，琼脂平板倍比稀释法测定上述抗菌药物单用及联合使用对XDR-PA的防耐药突变浓度(MPC)；建立兔组织笼感染模型，分别以生理盐水，三种剂量COL[2.5、3.75、5mg/(kg·d)]单用或基础剂量COL[2.5mg/(kg·d)]联合CAZ-AVI[(50+12.5)mg/(kg·d)]进行治疗，探讨兔组织笼感染模型中药物浓度与耐药突变菌形成的相关性；对体内筛选出的COL耐药突变株二组分系统PmrAB、PhoPQ、ParRS和CprRS进行PCR扩增并测序分析。结果 COL对10株XDR-PA均敏感，MIC范围为0.25～2mg/L;CAZ-AVI对8株XDR-PA表现为敏感，2株耐药。COL单用对10株XDR-PA的MPC范围是64～256mg/L，联合CAZ-AVI时MPC范围降低为4～16mg/L。在兔组织笼模型中，COL的浓度在2h达到峰值，在一次给药间隔内其浓度均都在耐药突变选择窗(MSW)内。当给与不同剂量COL单药治疗时，XDR-PA的菌量在治疗一次后细菌的生长明显受到抑制，但在24h后又恢复至原有的水平。当基础剂量COL联合CAZ-AVI时，组织笼内PA的菌量保持持续下降趋势，未出现恢复生长的现象。在COL单药组中均筛选出耐药突变株，每组随机选择5株，其对COL的MIC范围为8～128mg/L，基因突变多发生在PmrB和ParS。结论 COL与CAZ-AVI联合使用可降低其单用对XDR-PA的防耐药突变浓度，缩小MSW，有效保护COL抗菌活性。
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