炭疽致死因子抑制剂的设计、合成与活性评价

作者：顾为; 马晓芸; 刘家阔; 刘晶晶; 郑建全; 聂爱华

来源：中国药物化学杂志, 2017, 27(02): 89-98.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.02.001

• 炭疽致死因子
• 抑制剂
• 设计
• 合成

目的设计、合成炭疽致死因子抑制剂,并测定其对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性。方法以LFI40为先导结构,依据其与炭疽致死因子结合的结构特征,设计了含噻喃环和3,6-二氢-2H-噻喃环的羟肟酸类化合物;以四氢噻喃酮为起始原料,依次通过氰基化及水解反应、碳碳耦联反应、羟胺化和还原反应、酰胺化或磺酰胺化反应以及酯基与羟胺的反应得到目标化合物Ⅰa~Ⅰh;以四氢噻喃酮与硝基乙酸乙酯通过加成和消除反应,然后依次经硝基的还原、酰胺化或磺酰胺化反应以及酯基与羟胺的反应得到目标化合物Ⅱa~Ⅱe;利用手性柱色谱方法对外消旋体进行分离得到单一对映异构体;利用荧光多肽裂解试验和鼠类巨噬细胞样细胞系RAW 264.7模型评价了目标化合物对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性,并对抑制炭疽致死因子活性的选择性进行研究。结果与结论合成了13个未见文献报道的目标化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证;通过手性柱色谱方法得到了单一光学异构体S-Ⅰh、R-Ⅰh、S-Ⅱe和R-Ⅱe;活性评价结果表明Ⅰh、Ⅱe和R-Ⅰh、R-Ⅱe对炭疽致死因子具有较高的抑制活性和较好的选择性,并具有良好的抵抗炭疽致死毒素的活性,其中,R-Ⅱe抑制炭疽致死因子的活性和选择性以及抵抗炭疽致死毒素的活性不但与LFI40相当,而且其制备方法较为简单,值得进一步研究。

• 单位
  军事医学科学院毒物药物研究所