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摘要
目的：明确酸枣仁-五味子对孤养结合束缚应激（RS）模型大鼠的抗焦虑药效，并预测酸枣仁-五味子药对配伍后治疗焦虑症的作用靶点和信号通路。方法：采用RS模型大鼠，设置空白组、模型组、阳性药组、酸枣仁组、五味子组、酸枣仁-五味子合煎液组，通过旷场实验和高架十字迷宫实验对酸枣仁-五味子药对配伍前后治疗焦虑症的药效学进行评价；并对大鼠脑内神经递质、脑源性神经营养因子含量进行测定。通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）和文献挖掘获得酸枣仁、五味子主要化学成分，通过SwissTargetPrediction平台预测药物相关靶点，利用GeneCards、TTD、DisGeNET、OMIM数据库获得焦虑症的潜在靶点。取药物-疾病交集基因，再利用STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。根据拓扑学参数筛选酸枣仁、五味子配伍后治疗焦虑症的关键靶点。通过DAVID进行基因本体（GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。利用Cytoscape 3.8. 0构建药物-活性成分-疾病-靶点-通路网络。结果：药效学实验结果显示，与空白组相比，模型组可造成大鼠焦虑；与模型组相比，酸枣仁-五味子药对明显增加RS模型大鼠进入旷场中央区的次数及停留时间（P<0.05），显著增加大鼠进入开臂次数的百分比（P<0.01）；明显降低模型大鼠脑内5-羟色胺（5-HT）的含量（P<0.05）；明显提高模型大鼠脑内多巴胺（DA）的含量（P<0.05），显著提高脑源性神经营养因子（BDNF）的含量（P<0.01）；但对γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、Glu/GABA、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和皮质酮（CORT）含量没有显著影响。网络药理学结果显示，药物-活性成分-疾病-靶点-通路网络中包含酸枣仁、五味子有效成分13个，有酸枣仁碱、当药黄素、胡萝卜甾醇、五味子乙素、五味子丙素、戈米辛A等，潜在作用靶点148个，包括Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1 (Akt1)、肿瘤坏死因子（TNF）、钠依赖型5-HT转运蛋白（SLC6A4）、钠依赖型多巴胺转运蛋白（SLC6A3）等，主要涉及的通路包括神经递质配体-受体相互作用通路、含血清素神经突触信号通路、环磷酸腺苷（cAMP）信号通路、环磷酸鸟苷酸-环磷酸鸟苷酸效应蛋白激酶G (cGMP-PKG)信号通路，还涉及与激素调节相关的通路，如雌激素信号通路、促性腺激素分泌通路、催乳激素信号通路。结论：酸枣仁-五味子药对配伍后抗焦虑药效显著，其抗焦虑作用机制与调节5-HT、DA、BDNF等含量，调控多条信号通路密切相关。本研究为酸枣仁-五味子药对治疗焦虑症的临床应用提供了理论和实验依据。
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单位北京中医药大学; 首都儿科研究所附属儿童医院
