拉戈利关键中间体的合成工艺优化

作者：车峰峰; 谢晓强; 许挺俊

来源：精细与专用化学品, 2020, 28(10): 38-40.

DOI：10.19482/j.cn11-3237.2020.10.10

• 氨烷基化反应
• 脱保护反应
• ■拉戈利关键中间体

以5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2?4(1H?3H)-嘧啶二酮(化合物1)和Boc-D-苯甘氨醇甲磺酸酯(化合物2)为原料,先在碱性条件下进行氨烷基化反应,然后在酸性条件下进行脱保护反应,得到■拉戈利关键中间体3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2?4(1H?3H)-嘧啶二酮(化合物4)。对上述两步反应进行优化,确定的氨烷基化反应优化条件为:催化剂选择碳酸氢钠,n(化合物1)∶n(碳酸氢钠)为1∶2,反应温度为50℃;脱保护反应的优化条件为:催化剂选择浓盐酸,N-[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3?6-二氢-4-甲基-2?6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3)与浓盐酸的物质的量比为1∶25。在上述条件下,以化合物1为基准,化合物4的物质的量总收率为91.3%。