分泌PD-1单链抗体的MesoCAR-T细胞治疗非小细胞肺癌的体内外研究

作者：赵琳; 王菁; 杨金龙; 陆盼盼; 王亚楠; 杨辛毅; 姜正涛; 潘晗雨; 沈晓婷; 粱智铭; 朱焕章^*

来源：复旦学报(自然科学版), 2022, 61(04): 405-416.

DOI：10.15943/j.cnki.fdxb-jns.20220121.001

• 非小细胞肺癌
• 嵌合抗原受体T细胞
• 程序性细胞死亡蛋白-1
• 分泌型单链抗体
• 免疫检查点
• 间皮素

嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T)疗法在血液瘤中的良好疗效未能延续到实体瘤的治疗中。程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed Death-1, PD-1)免疫检查点的阻断可缓解肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中CAR-T细胞受到的抑制作用。为了提高疗效，本文将一种分泌型PD-1单链抗体(single-chain variable Fragment, scFv)—E27,与靶向间皮素(Mesothelin, MSLN)的MesoCAR共表达。结果表明，分泌的PD-1 scFv阻断了CAR-T细胞表面的PD-1。在MSLN抗原的反复刺激下，E27-MesoCAR组的T细胞具有更强的细胞增殖能力，细胞的耗竭和凋亡也得到了明显缓解。进一步通过非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC)细胞系来源的异种移植(Cell line-Derived Xenograft, CDX)小鼠的体内实验发现，与传统MesoCAR-T细胞相比，E27-MesoCAR-T细胞在体内也表现出更强的增殖能力和肿瘤抑制作用。本实验将全人源化序列应用于针对NSCLC的CAR-T和免疫检查点联合治疗中，避免了潜在的免疫原性，并为克服TME的免疫抑制提供了一种新的策略。

• 单位
  生命科学学院; 遗传工程国家重点实验室; 复旦大学