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摘要
目的构建靶向乳腺癌的多西他赛壳聚糖纳米粒,改善多西他赛的体内分布,提高其安全性和抑瘤作用。方法采用酰化反应精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)壳聚糖纳米粒。采用分散-交联法制备空间稳定性多西他赛壳聚糖纳米粒(CS-DTX)和主动靶向乳腺癌的空间稳定性多西他赛壳聚糖纳米粒(RGD-CS-DTX),并测定其包封率和物理性状。构建乳腺癌细胞MCF-7的荷瘤裸鼠模型,分别尾静脉注射多西他赛注射液(商品名为艾素)、CS-DTX和RGD-CS-DTX,分析它们在体内的药代动力学、组织分布及抑瘤作用。另外,分别向昆明小鼠尾静脉注射艾素、CS-DTX和RGD-CS-DTX,观察各药物的最大耐受量(MTD)。结果成功构建主动靶向乳腺癌组织的多西他赛壳聚糖纳米粒,包封率为95%以上,透射电子显微镜下观察其外观基本呈圆整状且均匀分散,CS-DTX与RGD-CS-DTX的粒径分别为(84.2±22.6)nm和(95.2±28.5)nm。药物动力学结果表明,多西他赛壳聚糖纳米粒剂型相比艾素有较好的长循环作用,且RGD-CS-DTX和CS-DTX的药代动力学参数无明显差异。组织分布检测显示,RGD-CS-DTX的肿瘤组织靶向效率较CS-DTX及艾素均有提高,而其他器官中药物分布相对降低。多西他赛壳聚糖纳米粒两个剂型的最大耐受量均高于艾素。体内抑瘤实验结果显示,以相同的多西他赛剂量给药,RGD-CS-DTX相比CS-DTX及泰素,其抑瘤作用更明显(P<0.05);且RGD-CS-DTX以低剂量给药或延长给药间隔,均能达到优于CS-DTX及泰素的抑瘤作用。结论本研究构建的靶向乳腺癌的多西他赛壳聚糖纳米粒能改善多西他赛传统剂型的药物动力学和组织分布,提高了多西他赛在体内的安全性和抑瘤作用。
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