正十二醇修饰的多西紫杉醇前药纳米结构脂质载体的设计及抗肿瘤活性评价

作者：唐佳琪; 任国莲^*; 段帅; 王蓉蓉; 郭文菊; 张淑秋^*

来源：中国药学杂志, 2020, 55(02): 116-127.

• 多西紫杉醇
• 纳米结构脂质载体
• 单因素
• 响应面优化
• 细胞毒性
• 药效学

目的设计合成正十二醇修饰的多西紫杉醇(docetaxel,DTX)前药,并制备纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carrier,NLC),对其制剂学性质,体外抗肿瘤活性及体内药效进行研究。方法以正十二醇、硫代二乙酸及多西紫杉醇为原料合成DTX前药,采用超声法制备纳米结构脂质载体(DNLC),单因素法和响应面法筛选出较优的处方和工艺条件;采用透射电镜观察纳米制剂的形态;采用高效液相色谱测定DNLC在不同介质中的降解特征;采用马尔文粒径仪测定纳米制剂的粒径及多分散指数(PDI),并考察其长期稳定性;采用MTT法对DNLC的体外细胞毒性进行评价;采用鼠源乳腺癌细胞(4T1)荷瘤balb/c小鼠模型,评价DNLC在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤活性。结果合成并制备正十二醇修饰的DTX前药纳米结构脂质载体,较优处方和工艺条件为:乳化剂与助乳化剂质量比(Km) 1∶3,固液脂质比1. 43∶1,药脂比1∶10,乳化剂质量浓度60 mg·mL-1,温度70℃,搅拌速度800 r·min-1。制得的纳米制剂外观圆整,呈均一球形,在30 d(4℃)的保存条件下较为稳定。在空白PBS及含有10 mmol·L-1DTT和H2O2的介质中,24 h时DTX前药累积降解率分别为(9. 07±0. 01)%、(21. 52±0. 35)%和(96. 72±4. 12)%。DTX-Sol组及DNLC组与4T1孵育72 h后,IC50分别是(1. 2±0. 2)和(13. 2±4. 3) nmol·L-1,DTX-Sol组的细胞毒性强于DNLC组。第18天药效学实验结束时,生理盐水、DTX-Sol和DNLC组的小鼠肿瘤体积分别是(1 930. 39±215. 20)、(1 013. 64±138. 65)和(765. 16±177. 43) mm3,小鼠体重变化率分别是(-19. 69±4. 44)%、(-14. 85±3. 61)%和(-2. 61±1. 70)%。DNLC与生理盐水组和DTX-Sol组相比,肿瘤体积和小鼠体重有显著性统计学差异(P <0. 05)。结论制备的DNLC稳定性较好,具有氧化还原双敏感性和明显的抗乳腺癌作用,同时毒性较低,为DTX前药纳米给药系统的开发提供新的实验基础。

• 单位
  山西医科大学