RNA特异性腺苷脱氨酶1与Caveolin 1在脓毒症相关肝损伤中的作用及机制

作者：尹朝奇^*; 陶如意; 王少华; 陈佳; 唐封杰; 刘灿; 刘岱松; 陈舒悦; 周建大; 陈丰原

来源：中国普通外科杂志, 2022, 31(07): 913-919.

• 脓毒症
• 肝损伤
• 内皮细胞
• 腺苷脱氨酶1
• 窖蛋白1

背景与目的:脓毒症相关肝损伤(SRLI)发病机制尚不清楚,细菌内毒素(LPS)对肝脏血管内皮细胞的炎症损害可能是重要环节。前期研究提示,RNA特异性腺苷脱氨酶1 (ADAR1)可能通过调控内皮细胞功能相关蛋白Caveolin 1 (Cav-1)在参与血管内皮应激中的局部和全身炎症反应。因此,本研究初步探讨ADAR1与Cav-1在SRLI中的作用,以期为SRLI的早期防治寻找新的方法。方法:取ADAR1基因敲除小鼠(ADAR1ECKO)与野生型小鼠(ADAR1flox/flox)各20只,腹腔注射LPS(20 mg/kg)诱导脓毒症小鼠模型脓毒症模型,6h后每组小鼠各取10只,获取肝脏组织,并分离肝窦内皮细胞(LSECs),通过HE染色观察其肝脏病理学改变,用细胞免疫荧光法观察LSECs中Cav-1及其下游蛋白VE-cadherin的表达,两组其余小鼠用于生存率分析;用ADAR1 siRNA转染正常野生型小鼠的LSECs后,通过内皮细胞成管实验观察转染后LSECs的增殖情况、Western blot检测Cav-1下游相关蛋白的表达。结果:生存观察结果显示,注射LPS后,ADAR1ECKO小鼠死亡时间早于ADAR1flox/flox小鼠,存活率低于ADAR1flox/flox小鼠(均P<0.05);组织病理学观察显示,注射LPS 6 h后,ADAR1ECKO小鼠的肝损伤比ADAR1flox/flox小鼠更严重;细胞免疫荧光观察显示,注射LPS 6 h后,ADAR1ECKO小鼠LSECs中Cav-1与VEcadherin的表达低于ADAR1flox/flox小鼠。正常野生型小鼠的LSECs转染ADAR1 siRNA后,成管能力明显减弱,Cav-1下游蛋白VE-cadherin的表达下调,但β-Catenin的表达无明显变化。结论:ADAR1的下调或功能缺失会导致SRLI加重,机制可能涉及其调控Cav-1/VE-cadherin通路的活性。因此,激活ADAR1/Cav-1/VE-cadherin通路可能是防治SRLI的有效策略。

• 单位
  中南大学湘雅三医院