脑内去甲肾上腺素系统过度激活促进三转基因AD模型小鼠tau病理发展与神经元变性

作者：孙安阳; 张骑鹏

来源：神经药理学报, 2017, 7(02): 18.

• 去甲肾上腺素
• 模型小鼠
• tau
• 神经元变性

目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）与脑内去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）系统的关系未明,一些AD患者呈现蓝斑去甲肾上腺素能神经元丧失和皮层NE浓度下降;另一群AD患者则表现为脑组织NE浓度升高。本实验室已筛选出的APP/PS1/tau三转基因小鼠模型之一,较全面地复制了AD患者的神经病理特征,与临床AD相似度更高。鉴于此,本研究拟采用此三转基因模型小鼠为基础,探讨脑内去甲肾上腺素能系统对于AD病理发展以及学习记忆功能损害的作用与意义。方法:不同月龄的三转基因模型小鼠以及双转、单转基因和野生型对照小鼠,用高效液相和电化学检测法测定脑组织单胺类神经递质含量。多种抗体的免疫组化多重标记或免疫荧光或化学染色等显示AD病理。Morris水迷宫等行为实验检测小鼠学习记忆功能改变。调节转基因小鼠脑内NE系统的药物包括:去甲丙咪嗪、瑞波西汀增加突触间隙的NE含量;利血平消耗神经末梢的NE;哌唑嗪、普萘洛尔、卡维地洛阻断α、β肾上腺素受体;悬尾或制动应激增加NE释放;化学趋化因子受体CCR2基因敲除也改变应激状态。结果:与野生型小鼠比较,三转基因模型小鼠至78月龄,脑组织单胺类神经递质包括NE浓度呈现轻中度降低。去甲丙咪嗪等给药2周或4周上调中枢去甲肾上腺素能系统,显著促进过度磷酸化tau在神经元胞体聚集,增加tau病理密度以及神经元变性,并伴随星形胶质细胞激活,但对于Aβ斑块作用较小。去甲丙咪嗪给药初期学习记忆功能变化不明显或有轻度改善,但后期学习记忆功能受损害较为明显。阻断α、β肾上腺素受体的药物可减少tau病理,以阻断α受体其作用较为明显,而阻断β肾上腺素受体的作用则具有明显的脑区差异性。应激刺激也主要增加穿通通路的tau病理。有趣的是,CCR2基因敲除显著升高脑组织NE浓度,加剧内嗅皮层和海马的tau病理以及神经元变性,但大脑皮层Aβ沉积反而有所减少。结论:脑内去甲肾上腺素系统亢进将促进AD模型的tau病理发展、神经元变性和学习记忆功能损害,使病变较快地进展至重度阶段;α肾上腺素受体可能是延缓tau病理发展的一个靶点。本研究支持在一部分患者或特定情况下中枢去甲肾上腺素系统过度活动是AD病因之一的假说。

• 单位
  上海健康医学院