利用全外显子测序在肥胖人群中筛查致病突变

作者：王景慧; 张红; 张蓉; 彭丹凤; 余海蓉; 陈香慧; 宣晔; 胡承; 顾云娟

来源：上海交通大学学报 (医学版), 2023, 43(07): 882-889.

DOI：10.3969/j.issn.1674-8115.2023.07.010

• 肥胖
• 全外显子测序
• 瘦素-促黑素细胞激素通路
• 基因变异

目的·利用全外显子测序技术（whole-exome sequencing,WES）筛查瘦素-促黑素细胞激素（leptin-melanocyte stimulating hormone,LEP-MSH）通路中的关键基因在肥胖人群中的突变情况。方法·招募2011年1月—2019年7月在上海交通大学医学院附属第六人民医院接受袖状胃切除术的119名肥胖患者：年龄17～65岁，体质量指数（body mass index,BMI）≥34 kg/m2。采集研究对象的外周血，提取全基因组DNA并进行全外显子测序，应用生物信息学方法筛选LEP-MSH通路上16个基因（ADCY3、AGRP、BDNF、KSR2、LEP、LEPR、MC3R、MC4R、MCHR1、MRAP2、NTRK2、PCSK1、PHIP、 POMC、 SH2B1和SIM1）的突变。选取1000Genomes (1000G)、 ExomeAggregationConsortium (ExAC)和Genome Aggregation Database (gnomAD)数据库中总人群最小等位基因频率小于0.02且东亚人群频率小于0.01的罕见变异位点用于后续分析。使用6种突变有害性预测软件来评估变异的损害程度。最后，基于每位患者的临床信息，并根据美国医学遗传学和基因组学学院（America College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南对所有变异进行致病性判断，仅保留“致病的”“可能致病的”“意义不明的”突变。结果·119名患者中有24名患者检测到了LEP-MSH通路中16个关键基因的26个22种突变，均为杂合突变；其中SH2B1基因突变7个（占总突变数的26.92%）,MCHR1基因突变4个（占15.38%）,PHIP基因突变3个（占11.53%）,ADCY3、LEPR基因突变各2个（各占7.69%）,LEP、NTRK2、AGRP、KSR2、MC3R、MC4R、BDNF、PCSK1基因突变各1个（各占3.85%）。3名患者携带SH2B1基因上的相同变异位点，LEPR基因和MCHR1基因上分别有2名患者携带相同变异位点。共有12种变异在3个数据库的东亚人群中都没有被收录，为东亚人群新发变异，分别位于SH2B1 (p.V209I、p.R67C、p.L149F)、KSR2 (p.P155T)、LEP (p.D106N)、LEPR (p.W132R)、PHIP (p.K1461R)、BDNF (p.N84S)、PCSK1 (p.R282W)、NTRK2 (p.T732M)、MC3R (p.S71P)和MC4R (p.W174X)。结论·共检测到LEP-MSH通路上22种肥胖可能相关的罕见变异，其中12种为东亚人群新发变异。

• 单位
  上海交通大学医学院附属第六人民医院; 南通大学附属医院; 南通大学