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摘要
目的:利用HPLC-MS/MS建立大鼠血样中氘代沃替西汀氢溴酸盐(代号JJH201501)及其代谢物(代号JJH201501-01)的检测方法,考察重复给药毒代动力学研究。方法:采用Poroshell120 EC-C18(4.6 mm×50 mm,2.7μm),以0.1%甲酸(A)-甲醇(B)为流动相,梯度洗脱,流速0.6 m L·min-1;甲醇蛋白沉淀法提取;卡马西平为内标定量。将大鼠随机分为溶媒对照组和低、中、高剂量组(8、24、80 mg·kg-1),经口给药,检测大鼠血药浓度。结果:氘代沃替西汀氢溴酸盐及其代谢物均能很好检出,其线性范围均为5.0～1 000 ng·mL-1,呈良好的线性关系。该方法的选择性、准确度、精密度、提取回收率、基质效应、稳定性、稀释可靠性、残留均符合方法学验证要求。毒代动力学研究表明:JJH201501在各组动物体内的暴露(Cmax、AUC0-t)显著增加或有增高的趋势;低、中、高剂量组JJH201501-01的AUC0-t亦显著增加。在6～60 mg·kg-1剂量范围内,首末次各剂量组JJH201501的AUC0-t、Cmax增长的幅度大于剂量的增加;JJH201501-01除末次AUC0-t外,首末次各剂量组JJH201501-01的AUC0-t、Cmax均与剂量不成比例增加。结论:JJH201501及JJH201501-01在雌雄动物体内均存在蓄积的趋势;雌雄动物毒代动力学参数AUC0-t、Cmax均与剂量不成比例的增加(雄性动物JJH201501-01末次AUC0-t除外),呈非线性动力学特征。
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