Gq突变在葡萄膜黑色素瘤中的作用及其抑制剂研究进展

作者：石硕; 朱凯; 熊小峰^*; 张小雷^*

来源：药学学报, 2020, 55(07): 1382-1392.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2020-0743

• 葡萄膜黑色素瘤
• G蛋白
• GNAQ/GNA11
• G蛋白偶联受体
• 小分子

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma, UM)是成人眼部最常见的恶性肿瘤,恶性程度极高,且目前尚无有效治疗手段,一旦发生转移生存期仅2～7个月。研究发现83%以上UM存在编码异源三聚体G蛋白的Gαq亚基(GNAQ)或编码异源三聚体G蛋白的Gαq11亚基(GNA11)互斥突变,其中95%以上的GNAQ/GNA11突变是大鼠肉瘤(rat sarcoma, RAS)样结构域209位谷氨酰胺(Q)定点突变为亮氨酸(L)或脯氨酸(P)。突变导致三磷酸鸟苷水解酶(guanine triphosphatase, GTPase)活性丧失并引起G蛋白持续活化。持续活化的G蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)、Rho激酶(Ras homologue, Rho)/Rho相关激酶(Rho associated kinase, Rock)/Yes相关蛋白(Yes-associated protein, YAP)等信号通路是诱发UM的重要原因,因此靶向GNAQ与GNA11突变可能是治疗UM的全新策略。本文拟从G蛋白结构与功能、G蛋白突变与UM发生、GNAQ/GNA11小分子抑制剂的发现及其在UM中的抗癌活性等角度展开,以期为相关临床及基础研究提供参考。

• 单位
  长春中医药大学; 中山大学