培哚普利叔丁胺盐的合成工艺改进

作者：金永君; 韩铮; 钱良伟; 黄文锋; 张剑^*

来源：中国医药工业杂志, 2020, 51(10): 1254-1258.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2020.10.004

• 培哚普利叔丁胺盐
• 缩合
• 氢化
• (S)-吲哚啉-2-羧酸
• 工艺改进

(S)-吲哚啉-2-羧酸(2)经催化氢化、缩合成盐得到母环(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐(4)。以L-正缬氨酸(5)为起始原料"一步"合成侧链N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸(6)。4和6经缩合、氢化成盐得到培哚普利叔丁胺盐(1)。在2氢化中采用铑炭催化,氢化压力由5 MPa降至2.0～3.0 MPa,氢化时间由40 h缩短至4～8 h,收率81%。在最后一步合成中,氢化溶剂中加入适量水,并采取氢化、成盐"一锅法"可抑制杂质(S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-甲基-1,4-二氧十氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基]戊酸乙酯(7)的产生,产品纯度达99.61%。

• 单位
  浙江华海药业股份有限公司