托法替尼对HMBPP特异性γδT细胞功能影响的研究

作者：赵珺; 吴昆仑; 吴琼丽; 杨滨燕; 吴长有; 王颖^*

来源：国际免疫学杂志, 2018, 41(06): 591-598.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2018.06.001

• 托法替尼
• γδT细胞
• 细胞因子
• 免疫抑制

目的研究类风湿性关节炎治疗药物托法替尼对抗原特异性γδT细胞的抑制作用。方法选用4-羟基-3-甲基-2-丁烯基焦磷酸盐(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl pyrophosphate, HMBPP)作为抗原刺激人γδT细胞,利用流式细胞术和酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测托法替尼对HMBPP特异性γδT细胞细胞因子产生、细胞活化、细胞增殖及转录因子磷酸化的影响。结果 HMBPP可刺激外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中γδT细胞产生干扰素(interferon,IFN)-γ及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α,IFN-γ的产生呈时间剂量依赖性,TNF-α在12 h达到高峰。向培养体系中加入药物托法替尼后,γδT细胞IFN-γ、TNF-α的产生显著降低。流式细胞术分析的结果表明,HMBPP刺激PBMCs后,主要为Vδ2+γδT细胞产生IFN-γ和TNF-α。且托法替尼还可以抑制HMBPP诱导的Vδ2+γδT细胞活化,抑制CD25表达,Vδ2+γδT细胞中CD25阳性比例在第一天及第三天分别由3.85%、5.37%降至1.66%、1.70%,而不抑制CD69表达。托法替尼还可以抑制HMBPP诱导的Vδ2+γδT细胞增殖,细胞分裂比例从16. 1%降至8. 06%。此外,研究其机制表明托法替尼抑制HMBPP诱导的V82+γδT细胞中信号传导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)1和4分子磷酸化,抑制细胞因子的产生和功能。结论托法替尼抑制HMBPP特异性γδT细胞细胞因子产生、细胞活化、细胞增殖及转录因子磷酸化。提示托法替尼除抑制Th1细胞的功能外,还可抑制γδT细胞的功能,为其临床应用提供理论基础。

• 单位
  中山大学; 广东工业大学医院