全反式维甲酸调控内质网应激诱导FLT3-ITD蛋白自噬降解促进白血病细胞凋亡

作者：郑立敏; 王丽娜; 梁聪; 彭春锦; 汤文燕; 张晓莉; 李毓; 唐燕来; 黄礼彬; 罗学群^*

来源：中华血液学杂志, 2020, 41(10): 836-842.

• 白血病,髓系,急性
• FLT3-ITD蛋白
• 全反式维甲酸
• 内质网应激

目的以内质网应激(ERS)为切入点,深入研究全反式维甲酸(ATRA)调控FLT3-ITD突变蛋白表达下降,导致FLT3-ITD突变阳性白血病细胞凋亡的分子机制。方法 ATRA处理FLT3-ITD突变阳性白血病细胞株(MV4-11和MOLM13),流式细胞术检测细胞凋亡,实时荧光定量PCR和Western blot法分别检测细胞ERS相关和(或)自噬相关基因及蛋白的表达。结果低剂量ATRA可提高FLT3-ITD突变阳性白血病细胞的ERS水平;ATRA作用于ERS相关的PERK/eif2ɑ信号通路,使FLT3-ITD突变阳性细胞的ERS水平持续升高,CHOP基因表达上调;FLT3-ITD突变阳性细胞经ATRA处理后,FLT3-ITD蛋白表达水平降低;细胞内与ERS有关的并且主要的两个蛋白降解途径中,与内质网关联降解(ERAD)相关的蛋白ATF6表达无明显变化,而与内质网激活自噬(ERAA)相关的自噬相关蛋白Atg5和Atg7表达明显升高。结论 ATRA通过激活PERK/eif2ɑ信号通路持续上调FLT3-ITD突变阳性细胞的ERS水平,通过ERAA途径自噬降解FLT3-ITD蛋白,促进白血病细胞凋亡。研究结果为临床应用ATRA治疗难治性FLT3-ITD突变阳性白血病提供了初步实验依据。

• 单位
  中山大学附属第一医院