ALK重排晚期非小细胞肺癌对克唑替尼耐药的分子特征

作者：邓秋梅; 王涵敏; 康劲; 杨衿记^*

来源：循证医学, 2021, 21(02): 113-117.

• 非小细胞肺癌
• ALK重排
• 克唑替尼
• 耐药机制

目的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)一个重要亚型,靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)显著改善了这一类患者的临床治疗结局。遗憾的是,大部分患者经过一段时间的ALK-TKI治疗之后终会产生耐药。研究发现其主要耐药机制包括ALK继发性耐药突变、ALK基因扩增、旁路及下游通路激活等。本研究旨在探讨ALK-TKI克唑替尼耐药的分子特征。方法我们回顾性收集了广东省肺癌研究所从2016年1月到2020年12月通过Ventana免疫组化(immunohistochemistry,IHC)、荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)、组织或液体二代测序(nextgeneration sequencing,NGS)确诊为ALK重排晚期NSCLC患者共234例。对耐药后的组织/体液进行NGS检测,以分析克唑替尼耐药的分子特征。使用Fisher.s精确检验分析ALK融合变体与G1202R的关系并结合临床资料进行生存分析。结果我们总共筛选出44例使用克唑替尼治疗的晚期ALK重排NSCLC患者,并且在疾病进展后进行了至少1次重复活检(包括31个血浆标本和39个组织标本)。棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)变异体3(v3)是本队列中最常见的ALK变体,其次为EML4-ALK变体1(v1)。与其他变体相比,v3变体的人群中在克唑替尼耐药后更容易出现ALK G1202R耐药突变(0%vs. 38%,P=0.006 4)。在这44例患者中有21例(48%)发现了ALK酪氨酸激酶区域的第二位点突变,其中L1196M占比最多,占13%,其次为两个以上ALK突变(11%)和G1202R(7%)。生存分析显示v3与其他变体的两组人群使用克唑替尼治疗的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)均为8.8个月,差异无统计学意义(P=0.683 6)。根据耐药后有无ALK耐药突变进行生存分析,ALK耐药突变组的人群使用克唑替尼治疗的中位PFS为6.6个月,无突变组则为8.8个月,差异无统计学意义(P=0.615 0)。结论晚期ALK重排NSCLC患者克唑替尼耐药后以ALK激酶区域突变为主。v3变体克唑替尼耐药后更容易产生ALK G1202R耐药突变。

• 单位
  广东省心血管病研究所; 广东省医学科学院; 广东省人民医院