组蛋白脱乙酰酶2-核转录因子-κB/激活蛋白-1介导的重度哮喘对糖皮质激素不敏感的分子机制

作者：邓至; 邹依宁; 毕晶; 闵智慧; 曾瑜真; 毛若琳; 姜志龙; 陈智鸿

来源：复旦学报(医学版), 2021, 48(01): 33-40.

• 重度哮喘
• 组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)
• 糖皮质激素受体
• 核转录因子
• 激活蛋白-1(AP-1)

目的探讨重度哮喘患者对糖皮质激素不敏感的分子机制,尤其从糖皮质激素/糖皮质激素受体(glucocorticoid/glucocorticoid receptor,GC/GR)及组蛋白脱乙酰酶2(histone deacetylase 2,HDAC2)及其下游的炎性转录因子途径进行研究。方法临床招募健康对照者12例,轻中度哮喘患者12例,重度哮喘患者10例,收集其外周血,进行地塞米松(dexamethasone,Dex)抑制IL-8释放试验,检测重度哮喘患者外周血单个核细胞(peripheral blood molecule cells,PBMCs)是否存在激素敏感性下降。通过Western blot和细胞免疫荧光染色法检测PBMCs的GRα蛋白质水平及跨膜转运情况。HDAC2活性试剂盒检测PBMCs核蛋白的HDAC2活性,Western blot检测磷酸化NF-κB、激活蛋白1(activating protein-1,AP-1)的亚基磷酸化c-Jun及磷酸化c-Fos的水平。结果重度哮喘患者PBMCs在TNFα诱导IL-8释放实验中表现出对Dex敏感性下降;GR总蛋白质水平虽然代偿性升高,但GRα水平下降且向核内转移减弱;HDAC2活性降低,炎性转录因子NF-κB、AP-1亚基被激活。结论重度哮喘患者的PBMCs中存在激素不敏感,可能是通过HDAC2-NF-κB/Ap-1介导的炎症通路引起了GRα表达量下降和转运能力降低。

• 单位
  复旦大学附属中山医院