两个遗传性低且异常纤维蛋白原缺陷症家系分析

作者：陈元; 贾恺琦; 邹安庆; 曾蔓霖; 杨丽红; 杨建荣; 李小龙; 金艳慧; 王明山^*

来源：中华检验医学杂志, 2022, 45(12).

• 纤维蛋白原缺乏血症
• 基因突变
• 复合杂合

目的对两个复合杂合突变导致低且异常纤维蛋白原(Fg)缺陷症家系进行表型和基因型分析, 并初步探讨其分子致病机制。方法调查两个先证者及家系成员(3代7人和3代10人)。采用凝固法检测凝血酶时间(TT)和Fg活性(Fg:C), 免疫比浊法检测Fg抗原(Fg:Ag)。DNA直接测序法分析先证者Fg的FGA、FGB和FGG基因所有外显子和侧翼序列及家系成员相应的突变位点区域。通过凝血酶诱导进行Fg聚集试验;用ClustalX-2, 1-win软件分析突变位点的保守性;PROVEAN和Mutation Taster在线生物信息学软件预测突变位点的致病性;用Pymol软件分析突变前后蛋白质空间结构及分子作用力的变化。结果先证者A和先证者B, Fg:C明显下降(分别为0.74和0.78 g/L), Fg:Ag同步降低(分别为0.96和0.94 g/L), 两个先证者TT均延长。基因测序分析显示, 先证者A和先证者B的FGA第6外显子均存在c.2185G>A(p.AαGlu710Lys)杂合错义突变;另外, 先证者A的FGG第7外显子存在c.701G>T(p.γTrp208Leu)杂合错义突变, 先证者B的FGG第8外显子存在c.1015A>C(p.γSer313Arg)杂合错义突变。保守性分析结果表明, p.AαGlu710、p.γTrp208和p.γSer313在8个同源物种间高度保守;2个在线生物信息学软件预测p.AαGlu710Lys、p.γTrp208Leu和p.γSer313Arg均为致病突变。蛋白模型分析显示, 这些突变改变了分子间的氢键和/或空间结构, 影响蛋白结构稳定性。结论两个低且异常纤维蛋白原缺陷症先证者可能与p.AαGlu710Lys和p.γTrp208Leu复合杂合突变及p.AαGlu710Lys和p.γSer313Arg复合杂合突变有关。

• 单位
  温州医科大学附属第一医院