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摘要
目的:采用分子动力学模拟方法研究化合物AG-881(vorasidenib)抑制IDH1R132H突变蛋白的作用机制。方法:分别构建激活态的IDH1R132H突变蛋白结构和失活态的AG-881-IDH1R132H突变蛋白结构，置于立体水盒子内，进行100 ns的分子动力学模拟，比较不同体系的蛋白构象并分析氢键、能量和主成分等性质。结果:底物α-KG可使IDH1R132H突变蛋白稳定在活化状态的闭合构象。AG-881作用于蛋白二聚体界面的变构位点后，使IDH1R132H突变蛋白处于非活化状态的开放构象，发挥抑制作用。在作用过程中，氨基酸残基Gln277在AG-881的结合中起重要作用。同时，疏水作用和氢键在AG-881与IDH1R132H突变蛋白的结合中也做出重要贡献。此外，卤键也起到一定作用。结论:分子动力学模拟可以作为变构抑制剂设计的有效辅助手段，探索研究AG-881抑制IDH1R132H突变蛋白活性的潜在作用机制，进一步为以IDH1突变蛋白为靶点的新药研发提供一定的理论指导。
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单位天津医科大学; 天津药物研究院有限公司; 中国医学科学院
