千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进

作者：顾娜; 张久峰; 姚彤; 毛联岗; 李林喆; 张珍明^*

来源：精细化工, 2021, 38(03): 572-577.

DOI：10.13550/j.jxhg.20200766

• 氢溴酸替格列汀
• 胺化还原
• DPP-4抑制剂
• 千克级合成
• 工艺改进
• 医药原料

以(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(Ⅱ)和1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(Ⅲ)为原料、三乙酰氧基硼氢化钠(Ⅴ)为还原剂、甲苯为溶剂,通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺。采用FTIR、LC-MS、XRD、1HNMR及旋光仪对产物进行了表征和测试。胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为:n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5,反应时间2～3 h。在该条件下,中间体3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷(Ⅳ)的HPLC纯度为98.40%;当n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5、反应时间4 h、析晶温度为0～5℃时,产物总收率为88.33%,HPLC纯度为99.95%,比旋光度[a]20D=–32.5°。

• 单位
  连云港杰瑞药业有限公司; 环境与化学工程学院; 江苏省海洋资源开发研究院