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摘要
细胞死亡方式主要包括坏死和凋亡。坏死是不受基因调控的被动死亡方式,表现为细胞器肿胀,质膜核膜破裂,内容物释放等;而凋亡则是受特定基因调控胱天蛋白酶介导的主动死亡方式,表现为核皱缩,染色质浓缩,凋亡小体的形成。新近研究发现,部分坏死也受信号通路严密调控,称为调节性坏死(regulated necrosis)。目前已报道的调节性坏死有坏死样凋亡(necroptosis)、铁坏死(ferroptosis)、焦亡(pyroptosis)和NETosis等,其中RIPK1/RIPK3/MLKL通路依赖的坏死样凋亡研究最透彻。近年来,我们课题组围绕坏死样凋亡在心脑损伤中的作用和药物干预等方面进行了初步探索。第1部分工作,利用大鼠心肌缺血再灌注和心肌细胞低氧复氧损伤模型,首次证实磷酸甘油酸变位酶5(PGAM5)通过激活线粒体分裂蛋白(DRP1),导致线粒体功能紊乱,促进心肌细胞坏死样凋亡;第2部分工作则利用大鼠脑缺血再灌注损伤模型,首次证实恩利卡生与普纳替尼联合用药能协同减轻大鼠脑缺血再灌注损伤,该作用主要通过同时抑制脑细胞凋亡和坏死样凋亡而实现,联合用药的效果要优于单独抑制凋亡或坏死样凋亡;在前2部分的工作基础上,第3部分工作则试图从天然药物中寻找坏死样凋亡的抑制剂。利用分子对接软件(MOE),从近百个天然化合物中筛选了数个与RIPK1,RIPK3和MLKL相互作用评分高的候选分子,利用脑缺血再灌注和神经细胞低氧复氧损伤模型,首次证实女贞苷与阳性对照药NEC-1一样,能有效减轻脑缺血再灌注损伤,其机制可能涉及抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路依赖的坏死样凋亡。上述工作为坏死样凋亡参与心脑损伤提供了有力证据,从天然化合物中寻找抑制坏死凋亡的药物是减轻心脑损伤的有效途径。
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