新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制

作者：高翔; 樊永正; 代威; 雍政^*; 苏瑞斌^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2022, 36(01): 34-40.

• AMPA受体调节剂
• LCX001
• 阿片
• 呼吸抑制

目的评价新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吃恶唑丙酸(AMPA)受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制效应,并探讨其可能的作用机制。方法 (1) SD大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg-1建立呼吸抑制模型,15 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg-1(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠肺功能参数[每分钟通气量(MV)、呼吸频率(RF)和呼吸气道阻力(EP)]。(2)大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg-1建立呼吸抑制模型,5 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg-1(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠动脉血气参数[氧分压(p O2)、二氧化碳分压(p CO2)和血氧饱和度(s O2)]变化。(3)大鼠ip给予20%羟丙基-β-环糊精作为溶剂对照组、ip给予LCX001 20 mg·kg-1作为LCX001对照组、iv给予TH-030418 20μg·kg-1作为模型组和ip给予LCX001 20 mg·kg-115 min后再iv给予TH-030418 20μg·kg-1作为模型+LCX001预防组,并采用脑微透析法测定清醒大鼠海马脑区内谷氨酸(Glu)的含量变化。结果 (1)呼吸抑制模型组大鼠在给予TH-030418后2.5 min MV和RF显著下降(P<0.01),EP显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX001 20 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后22.5 min MV和RF显著升高(P<0.05),在给予TH-030418后47.5 min EP显著降低(P<0.05)。(2)模型组大鼠在给予TH-030418后5 min p O2和s O2显著下降,p CO2显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX00120 mg·kg-1治疗组在给予TH-030418后15 min p O2和s O2显著上升、p CO2显著下降(P<0.01)。(3)清醒大鼠脑微透析结果显示,模型组大鼠给予TH-030418后20 min海马神经细胞外液的Glu含量与基础值相比显著下降(P<0.05);模型+LCX001 20 mg·kg-1预防组大鼠在给予TH-030418后20,60,120和160 min时间点海马神经细胞外液的Glu含量较相同时间点模型组大鼠显著提高(P<0.05,P<0.01)。结论 LCX001能有效改善TH-030418所致呼吸抑制,其效应可能与调节海马脑区Glu神经递质含量有关。

• 单位
  药物研究所