阻断PD-L1在增强奥沙利铂治疗原发性肝细胞肝癌疗效中的实验研究

作者：尹锠杰; 高辉; 李华; 原薇薇; 蒋朝阳; 周进军; 陈育林; 王涛; **; 张涛

来源：免疫学杂志, 2017, 33(12): 1066-1070.

DOI：10.13431/j.cnki.immunol.j.20170185

• PD-L1
• 奥沙利铂(L-OHP)
• 原发性肝细胞肝癌
• ERK1/2磷酸化

目的初步探讨阻断程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)在增强奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)治疗原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)疗效中的作用及其分子机制。方法 L-OHP处理人HCC细胞系HepG2后,q RT-PCR和Western blot检测PD-L1在m RNA及蛋白水平的表达变化,以及细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)磷酸化水平的改变;建立Hepa1-6细胞C57BL/6J小鼠HCC移植瘤模型,随机分为对照组、L-OHP组、PD-L1单抗组、L-OHP+PD-L1单抗组,计算处理后各组小鼠肿瘤的质量、抑制率和生存时间;体外刺激或抑制HepG2细胞系ERK1/2的磷酸化,L-OHP处理后q RT-PCR和Western blot检测PD-L1的表达变化。结果 L-OHP能显著抑制HepG2细胞系的生长,其IC50分别为20.94 mg/L;L-OHP处理HepG2细胞后,p-ERK1/2和PD-L1的表达量均高于对照组(P<0.05)。小鼠HCC移植瘤模型中,与对照组、L-OHP组和PD-L1单抗组相比较,L-OHP+PD-L1单抗组的肿瘤质量显著减小(P<0.05),肿瘤抑制率大幅提升(P<0.05),生存时间明显延长(P<0.05)。体外刺激ERK1/2的磷酸化后,PD-L1表达显著上调,而抑制HCC细胞株ERK1/2的磷酸化后,L-OHP诱导PD-L1表达升高效应明显受到抑制。结论 L-OHP能通过提高ERK1/2磷酸化水平上调HCC细胞的PD-L1表达,从而导致治疗失败,而联合PD-L1单抗可显著增强L-OHP的抗HCC作用。

• 单位
  中国人民解放军成都军区总医院; 中国人民解放军陆军军医大学; 第三军医大学