提高小分子药物的活性和选择性

作者：郭颖; 郭宗儒^*

来源：药学学报, 2023, 58(08): 2016-2034.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2023-0096

• 选择性
• 共价结合药物
• 抗体偶联药物
• PROTAC
• 药物组合

小分子药物目前仍是治疗的主流,特异性治疗的生物药日益显示其优势,构成了对小分子药物创制和应用的挑战。小分子药物的优势是方便口服,患者依从性好。构建小分子药物的难点,是将药效、药代、选择性和安全性都融于化学结构之中。由于尺寸小,表面积不大,小分子药物就会对众多蛋白有不同程度的适配性结合,导致脱靶引起不良反应,在这个意义上选择性作用是首要的。在以靶标为核心构建和优化分子结构,又需要全盘顾及各个属性的要求,往往顾此失彼,达到全维度的优化实在勉为其难。本世纪的药物创制,广泛注入了分子生物学和结构生物学元素,涌现了新的策略和技术,并获得了成功,满足了患者的需求。例如共价结合药物,是在结构生物学指引下,将适度的“亲电弹头”连接在分子的恰当位置,在分子互补性的结合中,加以共价键不可逆锁定。分子生物学直接应用于抗体偶联药物(ADC)的研制中,抗体(A)作为载体和导向(药代),将毒性分子(D)传输到癌性细

• 单位
  中国医学科学院; 北京协和医学院; 药物研究所