pH/酶双重敏感肿瘤靶向递药体系的合成及应用

作者：王丁丁; 南军; 孙中洋; 郭松岩; 徐若男^*

来源：西北药学杂志, 2019, 34(03): 372-378.

• 基质金属蛋白酶2
• 四臂聚乙二醇
• 阿霉素
• 纳米递药体系

目的通过基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)敏感多肽Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln(GPLGIAGQ)修饰的细胞穿膜肽(transcriptional activator protein,TAT)与聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)相连,并通过酸敏感顺式乌头酸键连接阿霉素(doxorubicin,DOX),构建具有胞内特异性释药功能的纳米递药系统,研究其理化性质和体外抗肿瘤活性。方法将DOX用顺式乌头酸酐(Cis-aconitic acid,CAA)进行修饰生成连接有酸敏感顺式乌头酸键的阿霉素(Cis-aconitic-DOX,CAD),将CAD连接至四臂聚乙二醇(4-arm PEG)上制备得到PEG-CAD,将MMP2敏感多肽GPLGIAGQ修饰的TAT连接至4-arm PEG-CAD上制备出GPLGIAGQ-TAT-PEG-CAD并在去离子水中自组装形成纳米粒GTPC。利用核磁表征GTPC的结构;粒度分析仪和透射电镜测定纳米粒的粒径及外观形貌;利用HPLC法测定CAD中酸敏感键断裂效率;体外模拟体内正常组织、肿瘤微环境和胞内环境pH,利用动态透析法研究药物控释效率;MTT实验验证GTPC对乳腺癌MDA-MB-231细胞的毒性作用。结果核磁共振氢谱证实GTPC合成成功;测定纳米粒GTPC的粒径为132.1 nm;透射电镜观察到纳米粒结构圆整,平均粒径为90 nm;酸敏感实验证实CAD具有较好的胞内酸响应性;pH值为5.5时纳米粒24 h的累积释药量约为80%;体外细胞毒和细胞内摄研究表明,GTPC对乳腺癌MDA-MB-231细胞有较好的杀伤作用。结论利用MMP2敏感多肽GPLGIAGQ修饰TAT使其具有选择特异性,并具有胞内酸敏释药功能的纳米粒,能够有效实现纳米粒的高效入胞及在肿瘤细胞内晚期内涵体和溶酶体精准释药,提高抗肿瘤药物的生物利用度,有待进一步研究。

• 单位
  中国人民解放军第四五四医院