2-芳基-4-（反式-4-羟基环己胺基）-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的设计合成及其Mer酪氨酸激酶抑制活性研究

作者：王莹; 杨善鹏; 李倩; 谢蓝; 周文婷^*; 王晓锋^*

来源：国际药学研究杂志, 2020, 47(05): 362-369.

DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2020.05.007

• 吡咯并[2,3-d]嘧啶
• Mer酪氨酸激酶
• 抗肿瘤药物
• 分子对接

目的设计和合成系列2-芳基-4-(反式-4-羟基环己胺基)-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物,并测试其Mer酪氨酸激酶(MerTK)抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性。方法以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1)为起始原料,经碘代、对甲苯磺酰基(Ts)保护、亲核取代、Stille偶联、双键还原、Suzuki偶联和脱Ts保护共7步反应制得目标化合物。采用Kinase-Glo发光法来检测化合物的MerTK抑制活性。采用CCK8或SRB法,检测化合物对MV-4-11和A549、MDA-MB-231、KB、KB-vin肿瘤细胞的增殖抑制活性。使用软件DS3.0对MerTK和化合物6h进行分子对接研究。结果合成目标化合物9个,结构均经1H NMR和MS确证。化合物6h显示出一定的MerTK抑制活性,IC50值为(6.7±0.3)μmol/L。该化合物对MV-4-11细胞增殖也显示出一定的选择性抑制活性,GI50值为(6.6±1.1)μmol/L,其对MV-4-11细胞的抑制作用比对其他所试细胞的抑制作用强约3～6倍。分子对接显示,6h作用于MerTk的UNC569结合位点与之结合,但结合能较UNC569高。结论化合物6h对MV-4-11肿瘤细胞显示出了一定的选择性抑制活性,该选择性活性是否与其对MerTK的抑制作用有关系,还需通过进一步生物学实验来阐明。分子对接结果提示,对7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶母核的2位和5位进行进一步结构修饰,有可能会提高对MerTK的抑制活性。

• 单位
  新疆医科大学; 药物研究所