FSGS小鼠模型中YAP与足细胞凋亡的相关性及其激动剂的保护作用

作者：曾明垚; 陈泓儒; 齐晨阳; 赵仲华; 李芳; 张志刚; 吴慧娟^*

来源：复旦学报(医学版), 2023, 50(04): 475-486.

DOI：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.04.001

• 局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)
• 足细胞
• 凋亡
• YAP
• LPA
• 小鼠

目的 探究YAP与局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）中足细胞凋亡的相关性及其激动剂的作用。方法 收取复旦大学基础医学院病理学系肾病研究组人FSGS肾穿标本，使用阿霉素刺激构建FSGS小鼠模型和体外足细胞损伤模型，并联合YAP激动剂1-油酰基溶血磷脂酸（1-Oleoyl lysophosphatidic acid,LPA）处理上述体内外模型，使用免疫组化、免疫荧光双染、Western blot及Hoechst 33258染色检测足细胞凋亡和足细胞中YAP表达的相关性；使用LPA处理转染YAP siRNA的足细胞系后，检测足细胞中YAP表达和凋亡的变化。结果 在人FSGS、FSGS小鼠模型和体外阿霉素诱导足细胞损伤模型中足细胞凋亡越多，YAP出核越多；LPA处理可以改善FSGS小鼠模型的肾脏形态（t=17.68,P<0.000 1）和肾功能（血尿素氮：t=4.576,P=0.010 2；尿白蛋白/肌酐：t=2.51,P=0.045 6），减少足细胞中p-YAP(S127)的表达，促进YAP入核，减少阿霉素诱导的足细胞凋亡（Cleaved Caspase-3的表达及Hoechst 33258染色结果均为P<0.001）；敲减足细胞中YAP后，YAP的总蛋白和磷酸化水平均降低，足细胞凋亡增加，LPA处理减少了p-YAP(S127)的表达，促进YAP入核，减少YAP敲减所致的足细胞凋亡（Cleaved Caspase-3的表达及Hoechst 33258染色结果均为P<0.000 1）。结论FSGS模型中活化YAP减少及YAP出核，足细胞凋亡增多；LPA能够通过抑制YAP在Ser127位点的磷酸化，促进足细胞中YAP的入核，减少细胞凋亡，延缓FSGS的疾病进程。

• 单位
  基础医学院; 复旦大学; 复旦大学附属中山医院