科研之友
微信
新浪微博
Facebook
分享链接
摘要
p53是一种肿瘤抑制蛋白，对阻碍癌症发展、维持遗传完整性上起着至关重要的作用。在细胞核内，四个p53分子通过高度协同的方式、通过DNA结合域与DNA结合，形成稳定的四聚体活性结构，并转录激活或抑制其靶向基因。然而，在大多数肿瘤细胞中，存在着大量p53的突变，其中绝大部分突变发生在p53的DNA结合域，而p53的DNA结合域又是p53形成四聚体活性结构、调控下游靶基因转录的重要区域。本文通过全原子分子动力学模拟，研究了野生型p53四聚体内分子间的相互作用机制。结果表明，位于DNA两侧的对称二聚体是一个稳定的二聚体，在与DNA结合前后都能维持稳定的结构。位于DNA同侧的两个单体依靠两个接触面提供的蛋白-蛋白相互作用和DNA的骨架作用使四聚体活性结构保持稳定，这些相互作用为四聚体的形成提供了重要支撑。我们的工作理清了p53四聚体在动力学过程中的内部相互作用机制和关键残基，揭示了四聚化过程中各个相互作用界面的关键位点。本文结果对于理解p53的抑癌机制、探索有效治癌策略、发展治癌药物提供了有重要意义的基础。
- 单位
