KRASG12C共价抑制剂ARS-1620的合成工艺研究

作者：韩忝甫; 范懿庆; 张立勋; 范为正^*

来源：化工时刊, 2021, 35(05): 22-27.

DOI：10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2021.05.007

• ARS-1620
• Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)
• 抑制剂
• 工艺改进

本研究改进了抗肿瘤药物ARS-1620的合成工艺。以N-(3-溴-2-氟苯基)-2(羟基亚氨基)乙酰胺(2)为起始原料,经桑德迈尔靛红合成法、碱性水解开环、氯代、环合、氯代,叔丁氧羰基哌嗪取代得到重要中间体4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9);以2-氟-6-甲氧基苯硼酸(I)为原料经脱甲基化反应合成中间体2-氟-6-羟基苯硼酸(13);中间体7与13经Suzuki偶联反应、脱Boc保护基、酯水解、手性柱色谱分离得到目标化合物ARS-1620(1)。以N-(3-溴-2-氟苯基)-2(羟基亚氨基)乙酰胺计,ARS-1620合成总收率为33%,终产物HPLC纯度为98.8%(HPLC面积归一化法);目标物及关键中间体的结构经MS、1H-NMR确证。该方法与原路线相比总收率较高,反应条件相对温和,后处理操作简便,适合大量制备,可为ARS-1620的生产及其衍生物的合成提供参考。

• 单位
  江南大学