复合杂合变异Lys365Glnfs*69和Glu521Lys引起的遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系分析

作者：李君^*; 周李燕; 易小庆

来源：中国优生与遗传杂志, 2021, 29(12): 1725-1729.

DOI：10.13404/j.cnki.cjbhh.20220122.003

• 凝血Ⅻ缺陷症
• 遗传性
• 复合杂合变异
• 生物信息学

目的 探讨复合杂合变异引起的一个遗传性凝血因子Ⅻ（FⅫ）缺陷症家系成员的分子发病机制。方法 测定先证者及家系成员（3代共6人）FⅫ活性（FⅫ:C）和活化部分凝血活酶时间（APTT）等多个凝血功能来明确临床表型；用DNA直接测序法解析先证者F12基因所有外显子及侧翼序列，并用反向测序验证；采用ClustalX-2.1-win等软件分析氨基酸变异位点的保守性和危害性等。结果 先证者常规凝血功能中APTT明显延长至129.8 s,FⅫ:C降低至1%。基因分析显示，先证者F12基因外显子10存在c.1092＿1093insC(p.Lys365Glnfs*69)杂合插入变异和外显子13存在c.1561G>A(p.Glu521Lys)杂合错义变异；其母亲和女儿为c.1092＿1093insC携带者，父亲和儿子为c.1561G>A携带者，妻子为野生型；F12基因第46位核苷酸C/T(C46T)等多态性显示其妻子为C/C型，其他5人均为C/T型。保守性分析显示，Lys365和Glu521均为高度保守位点。MutationTaster等在线生物信息学网站相关软件预测分析显示两个变异均为“有害”。蛋白质模型分析显示，这两个变异都可引起氢键数量的增加，导致蛋白质空间构象变化。结论该家系F12基因外显子10c.1092＿1093insC杂合插入变异及外显子13c.1561G>A杂合错义变异，可能与该家系FⅫ水平降低有关。

• 单位
  生命科学学院; 温州医科大学