阿帕鲁胺的合成方法改进

作者：林楠; 马骥驰; 范松华

来源：中国医药工业杂志, 2019, 50(11): 1273-1277.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2019.11.006

• 阿帕鲁胺
• 非甾体雄激素受体抑制剂
• 合成改进

2-羟基-3-三氟甲基吡啶(2)与65%硝酸、30%硫酸经硝化得到2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3),3和三溴氧磷在甲苯中经溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4),4与氰化亚铜在DMF中反应得到2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5),5经铁粉-乙酸体系还原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6),上述4步产品的纯化均采用重结晶代替柱色谱分离,4步总收率40.2%,6纯度为99.3%;6与硫光气反应得到2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(7),无需纯化直接用于下一步。N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺(8)和1-氨基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(9)在碳酸钾-DMF体系中经氯化亚铜催化偶联得到1-[[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基]环丁烷-1-羧酸(10),10与甲醇经氯化氢催化得到甲酯化合物1-[[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基]环丁烷-1-羧酸甲酯(11),避免了碘甲烷的使用,2步反应收率74%,纯度99.3%。7和11在DMSO中经闭环反应得到阿帕鲁胺,收率75%,纯度99.4%,上述3步产品的纯化均可采用重结晶方法。