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摘要
目的 应用公共数据库和我院样本初步分析鉴定膀胱癌中高表达T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）与细胞程序性死亡受体-1(PD-1)/PD-1配体（PD-L1）的肿瘤微环境组成特征，并在小鼠皮下膀胱癌模型上测试联合阻断VISTA与PD-1的抗肿瘤效力。方法 利用TCGA膀胱癌数据库，通过差异分析筛选高表达VISTA与PD-1/PD-L1病人对比低表达病人的差异基因，通过GO通路富集分析筛选差异富集的通路；通过cibersort分析高/低表达VISTA与PD-1/PD-L1膀胱癌的免疫浸润特征并利用我院样本进行蛋白水平验证；分析我院膀胱癌病人高/低表达VISTA和PD-1/PD-L1与其临床病理特征的相关性。建立小鼠的皮下膀胱癌模型，联合应用抗VISTA抗体以及抗PD-1抗体，监测肿瘤生长以探究其抗肿瘤效力。结果 TCGA数据库中，VISTA在膀胱癌中高表达与多种免疫抑制性通路相关，与M2型巨噬细胞、CD8+T细胞相关，与CD163、MRC1等免疫抑制分子相关；VISTA还与PD-1、PD-L1等多种负性免疫检查点相关；同时高表达VISTA和PD-1/PD-L1与M1型巨噬细胞、CD8+T细胞相关，与CD163、MRC1等免疫抑制分子相关。我院膀胱癌队列中，VISTA表达与PD-1、PD-L1相关；免疫细胞上同时高表达VISTA和PD-1/PD-L1与更高的T分期、组织学分级以及CD8+T细胞浸润数量相关。小鼠的皮下膀胱癌模型中联合应用抗VISTA抗体以及抗PD-1抗体更能抑制肿瘤生长。结论 本研究结合TCGA膀胱癌数据库和我院膀胱癌队列分析发现，VISTA在膀胱癌中高表达与免疫抑制微环境相关；膀胱癌中同时高表达VISTA和PD-1/PD-L1呈现出不一样的免疫微环境特征且与恶性肿瘤特征相关。联合阻断VISTA以及PD-1显示更加强大的抗肿瘤效力。这些结果为联合阻断VISTA和PD-1/PD-L1免疫疗法在膀胱癌中的应用提供了理论依据。
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