甲磺酸伏美替尼中间体AST 2815中4个基因毒性杂质检测

作者：吴杨; 张强; 许奇; 梁春卿; 黄逸文^*

来源：药物分析杂志, 2022, 42(07): 1170-1177.

DOI：10.16155/j.0254-1793.2022.07.09

• 甲磺酸伏美替尼
• 表皮生长因子受体
• 酪氨酸激酶抑制剂
• 基因毒性杂质
• 氯甲烷
• 氯乙烷
• 乙酰胺
• 4-氯-1-丁醇

目的:通过中间体检测的控制策略，建立甲磺酸伏美替尼关键中间体N2-(2-(二甲胺基)乙基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(AST 2815)质量标准中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇4个基因毒性杂质的检测方法，从而降低在终产品中的残留风险。方法:建立气相色谱-氢火焰离子化检测器(GC-FID)法，同时检测甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺3个基因毒性杂质；建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法，检测AST 2815中的4-氯-1-丁醇。结果:氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇分别在5.246～104.9、5.228～104.6、2.034～40.68、0.016 05～0.321 1μg·mL-1浓度范围内，峰面积与质量浓度线性关系良好，r均大于0.999;方法定量限分别为0.016%、0.016%、0.041%、0.000 054%;方法检测限分别为0.005 2%、0.005 2%、0.020%、0.000 018%;平均回收率(n=9)分别为92.8%、95.0%、98.6%、95.1%,RSD (n=9)分别为2.9%、1.4%、3.3%、5.4%;6批样品中4个基因毒性杂质均未检出。结论:方法操作简单，准确可靠，专属性强，灵敏度满足拟定限度，可用于甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中4个基因毒性杂质的检测，也可为其他药物中该类基因毒性杂质的痕量分析提供参考。