“癌症进化发育学”理论的关键功能分子及其在恶性肿瘤防治中的作用

作者：曹广文^*

来源：中国癌症防治杂志, 2023, 15(02): 118-128.

DOI：10.3969/j.issn.1674-5671.2023.02.02

• 癌症进化发育学
• 功能分子
• 癌症防治

恶性肿瘤的发生和发展遵循“变异-选择-适应”的进化轨迹，外源性和内源性促癌因素直接或通过慢性非可控性炎症促进染色体变异以及主要功能基因变异。在癌前病变阶段，慢性炎症促进了变异驱动力量的积累，其中在50%以上的癌症病变中肿瘤抑制基因脆弱组蛋白三联体（fragile histidine triad,FHIT）的转录和翻译被严重抑制。外源性致癌因素通过对启动子CpG岛甲基化、复制应激导致杂合性缺失，使FHIT表达受损，导致染色体非整数倍扩增，形成染色体不稳定为特征的大变异；同时产生单链DNA促进了APOBEC3B致突变作用，形成以单碱基替换为特征的显微变异。炎症分子如IL-6反式激活APOBEC3B表达，反式抑制UNG表达，造成APOBEC3B/UNG平衡失调，促进体细胞变异和病毒变异，加速癌症进化。变异细胞在炎症条件下通过改造周围纤维母细胞为癌症相关纤维母细胞，招引抑制性免疫细胞，在缺氧环境下形成肿瘤微环境，通过选择和适应，促进变异细胞逆向进化为肿瘤起始细胞，从而促进癌症细胞逆向发育。据此认为，FHIT与APOBEC3B/UNG可能是肿瘤防控的新靶标。解除抑制FHIT和增强AID/APOBEC3s表达的内外因素，通过有氧运动和免疫治疗以消除促进癌症逆向分化的肿瘤微环境，通过靶向治疗阻断癌症逆向发育过程，有望为癌症特异性防治开拓新的途径。

• 单位
  中国人民解放军第二军医大学