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摘要
目的鉴定肺腺癌肿瘤干细胞相关基因亚型,构建肿瘤干性评分模型以预测肺腺癌免疫检查点抑制治疗疗效。方法从TCGA数据库下载肺腺癌RNA测序数据,使用"limma"包分析肺腺癌(535例)与癌旁组织(59例)中329个肿瘤干细胞相关基因的差异表达(FDR<0.05,|log2 Fold Change|>2),利用差异基因鉴定肺腺癌肿瘤干细胞相关亚型,通过单因素Cox回归分析进一步筛选出肿瘤干细胞相关亚型之间对预后有意义的共同差异基因。基于主成分分析(PCA)算法,利用123个预后有意义的共同差异基因对TCGA与GEO合并后的630例肺腺癌患者进行肿瘤干性评分,利用Kaplan-Meier曲线分析确定最佳截断值,将肺腺癌患者分成高、低肿瘤干性评分组(截断值为-1.91)。探究不同肺腺癌肿瘤干细胞相关亚型和肿瘤干性评分组在肿瘤微环境、免疫治疗方面的差异。结果鉴定出了36个差异表达基因和3个预后有统计学意义的肿瘤干细胞相关亚型(CSC-A、 CSC-B、 CSC-C)(P=0.033),其在免疫细胞浸润方面差异有统计学意义并与抗原递呈、细胞毒性作用等多条免疫通路相关。单因素Cox回归分析筛选出123个对预后有意义的共同差异基因,构建了肿瘤干性评分模型。低肿瘤干性评分组各类免疫细胞浸润程度普遍上升,PD1、PD-L1、CTLA4表达显著升高。无论是单独的抗CTLA4或抗PD1治疗,亦或是二者联合治疗,低肿瘤干性评分组的疗效都优于高肿瘤干性评分组,无免疫检查点抑制治疗时,高、低肿瘤干性评分组的疗效差异无统计学意义(P=0.060)。在抗PD-L1和抗PD1的两个独立免疫治疗队列中,低肿瘤干性评分组的反应率均高于高肿瘤干性评分组(抗PD-L1治疗队列反应率:50%vs 20%;抗PD1治疗队列反应率:23%vs 0%)。结论肿瘤干性评分模型在预测肺腺癌患者免疫检查点抑制治疗疗效方面具有潜在价值,有望为肺腺癌患者免疫检查点抑制治疗提供理论依据。
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