环孢素A对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用

作者：吴跃; 朱娱; 张杰; 田昆仑; 彭小勇; 向鑫明; 刘良明; 李涛^*

来源：药学学报, 2020, 55(08): 1823-1829.

DOI：10.16438/j.0513-4870.2020-0071

• 脓毒症
• 环孢素A
• 血管通透性
• 血管渗漏
• 线粒体通透性转换孔
• 线粒体呼吸控制率

本文旨在观察线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)抑制剂环孢素A(cyclosporin A, CsA)对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用。通过在体采用盲肠结扎穿孔模拟脓毒症模型,观察CsA(1和5 mg·kg-1)对脓毒症大鼠肺脏、肾脏和肠道的血管通透性,肾脏、肠道的线粒体呼吸控制率(respiratory control ratio, RCR),以及存活时间的影响;通过离体采用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激血管内皮细胞实验,观察CsA对微血管渗漏、闭锁小带蛋白1 (zonula occludes-1, ZO-1)免疫荧光和跨膜电阻(transendothelial electrical resistance,TER)的影响。动物福利和实验过程均遵循陆军军医大学动物伦理委员会的规定并已获批准。与假手术组比较,脓毒症大鼠肺脏、肾脏血管和肠道组织的通透性明显增加(P<0.05);与常规治疗组比较, CsA可明显降低脓毒症大鼠肺脏、肾脏血管和肠道组织的通透性(P<0.05或P<0.01),延长动物存活时间,微循环实验结果也显示CsA可显著降低脓毒症大鼠肠系膜微静脉的通透性(P<0.01)。细胞水平研究发现, LPS刺激可显著增加血管内皮细胞通透性,包括跨膜电阻降低和ZO-1蛋白表达减弱(P<0.05),而CsA可明显降低LPS刺激所引起的血管内皮细胞通透性的增加(P<0.01)。脓毒症大鼠肾、肠线粒体功能出现明显障碍,线粒体呼吸控制率降低; LPS刺激血管内皮细胞后使得MPTP开放明显增多,而CsA能显著抑制MPTP开放,改善线粒体功能。本研究发现CsA可能通过抑制MPTP的开放,从而保护线粒体功能并发挥了其对脓毒症大鼠血管通透性的保护作用,将为脓毒症血管渗漏治疗提供参考。

• 单位
  大坪医院; 创伤、烧伤与复合伤研究国家重点实验室; 中国人民解放军陆军军医大学