DNA聚合酶η小分子抑制剂筛选

作者：曹佳佳; 叶舒迈; 赵烨^*

来源：浙江大学学报(农业与生命科学版), 2023, 1-7.

• DNA损伤修复
• DNA聚合酶
• 酶动力学
• 计算生物学
• 环鸟苷酸-腺苷酸

DNA损伤修复以及基因组稳定性的维持对于动植物正常生长和逆境防御至关重要。针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性，本研究以DNA聚合酶η为研究对象，通过计算分子模拟对接的方式对其可能的小分子抑制剂进行筛选和酶动力学活性测定。结果显示：脱氧腺苷三磷酸（deoxyadenosine triphosphate, dATP）对DNA聚合酶η的活性具有抑制效果，使其延伸的相对效率为36%～42%。分子模拟对接和体外实验研究结果表明，相较于dATP的结合能（-26.7 kJ/mol），环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）与DNA聚合酶η具有更低的结合能（-35.1 kJ/mol）。酶动力学测定结果也表明cGAMP相较于dATP具有更强的抑制能力，且在浓度为0.5 mmol/L时达到最强（13%延伸效率）。因此，本研究筛选获得了针对DNA聚合酶η的一种潜在的小分子抑制剂。同时，鉴于细胞中该蛋白高表达导致的DNA损伤药物耐受性，这为新型药物的开发提供了基础。

• 单位
  生命科学学院; 浙江大学