肾脏中G蛋白偶联受体信号转导的多样性

作者：孙金鹏^*

来源：中国药理学与毒理学杂志, 2019, 33(10): 825.

• G蛋白偶联受体
• 血管紧张素受体
• Arrestin信号通路

G蛋白偶联受体(GPCR)是最重要的药物靶点之一;临床有超过30%处方药是直接作用在GPCR上的。在肾脏中,升压素受体、血管紧张素受体、内皮素受体、前列腺素受体和嘌呤受体等都对肾脏的多种功能有重要的调控作用,也是重要的治疗肾病的药物靶点。多种靶向这些肾脏GPCR的激动剂或者拮抗剂已经进入临床应用或者临床测试阶段。然而,这些GPCR药物的设计主要以激动剂和拮抗剂进行区分,与GPCR的功能多样性存在着一定的鸿沟。我们最近在研究靶向血管紧张素受体(AT1R)的药理学研究过程中,不仅发现了高同型半胱氨酸是血管紧张素受体的内源性配体,还发现Arrestin偏向性信号途径不仅可以介导传统的第二波信号途径,还可以在时序上进行第一波信号转导,通过激活TRPC3来促进肾上腺素的释放,从而产生在治疗心血管疾病时的有害作用。我们据此提出了更合理的靶向AT1R开发药物的方法。不仅如此,我们还针对升压素受体的磷酸化编码,阐明了Arrestin对GPCR的磷酸化编码的识别机制,Arrestin的多聚脯氨酸码头的分选机制,以及配体通过操控受体7此跨膜核心与Arrestin的相互作用来指导Arrestin功能的机制。这些研究工作为以后特异性的靶向GPCR的Arrestin信号通路开发药物奠定了基础。

• 单位
  山东大学