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摘要
目的:运用网络药理学和分子对接技术探究参芪抑瘤方治疗肝癌的潜在机制，并以H22肝癌小鼠模型对核心靶点进行验证。方法:在中药系统药理数据等数据库检索参芪抑瘤方有效成分及作用靶点，通过GeneCards、OMIM、TTD、PharmGKB和DrugBank数据库获得药物及疾病相关靶点，取其交集靶点导入String数据库进行蛋白质相互作用分析，通过Bioconductor在线软件进行基因组数据的高通量分析，进行基因本体GO功能富集分析和京都基因与基因组百科全书KEGG通路富集分析。运用AutoDock vina对活性成分与核心靶点进行分子对接和结合能力预测。构建H22肝癌小鼠模型，进行肿瘤组织形态学观察并验证参芪抑瘤方对肿瘤组织中核心靶点的影响。结果:网络药理学分析结果得到参芪抑瘤方中包括槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇等核心成分；GO富集分析发现靶蛋白分子功能主要集中于核受体活性、配体活化、类固醇激素受体的活性等方面，细胞组成涉及膜筏、膜微域、膜区域的组成成分等方面，生物过程涉及对药物的反应、细胞对化学应激的反应、氧化应激反应等方面；KEGG富集结果分析得知，参芪抑瘤方是通过人巨细胞病毒感染、PI3K-AKT信号通路、乙肝、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、MAPK等信号通路治疗肝癌；关键靶点涉及蛋白激酶B(protein kinase B,AKT1)、促分裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等。分子对接结果表明3个核心成分与靶蛋白AKT1、MAPK3、TNF均有强烈的结合能力。为验证网络药理学与分子对接结果，应用H22肝癌荷瘤小鼠模型验证参芪抑瘤方对肝癌的干预作用。动物实验结果表明，与模型对照组比较，顺铂2.5×10-3 g/kg组和参芪抑瘤方54 g/kg组瘤质量明显降低(P<0.05),其抑瘤作用明显；HE染色示各组肿瘤组织出现不同程度的坏死，参芪抑瘤方54 g/kg组最为明显；参芪抑瘤方能明显降低小鼠肝癌组织AKT1、MAPK3的蛋白表达，上调TNF-α蛋白的表达(P<0.05)。结论:参芪抑瘤方可能通过抑制AKT1、MAPK3蛋白的表达，上调TNF-α蛋白的表达，通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)及其他信号通路来调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和血管生成等生物学过程，从而在肝癌治疗中发挥作用。
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