FOXJ1通过调控MMP2/9和β-catenin抑制胃癌转移的机制研究

作者：王静; 李灵敏; 刘晓峰^*; 樊代明^*

来源：肿瘤预防与治疗, 2021, 34(09): 779-786.

• 叉头框蛋白J1
• 胃癌
• 转移
• 基质金属蛋白酶
• β连环素

目的:针对肿瘤侵袭转移的关键分子基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和通路Wnt/β-catenin,探讨FOXJ1抑制胃癌转移的分子机制。方法:采用real-time PCR和western blot分别检测高/低转移潜能胃癌细胞系MKN28M/MKN28NM上调/下调FOXJ1后MMP2、MMP9、TIMP1、TIMP2表达的变化;通过免疫组化检测FOXJ1、β-catenin在胃癌中的表达分布,并分析二者相关性;利用慢病毒构建FOXJ1上调/下调的稳转胃癌细胞亚系,采用免疫荧光染色检测FOXJ1对β-catenin表达定位的影响;western blot分析FOXJ1对β-catenin胞核/胞浆表达分布及下游靶蛋白c-Myc、N-cadherin表达的影响;双荧光素酶报告实验分析FOXJ1对β-catenin/TCF转录活性的影响。结果:MKN28M过表达FOXJ1后,TIMP2的表达显著增强,MMP2、MMP9的表达显著降低;而MKN28NM下调FOXJ1后,TIMP1、TIMP2的表达显著降低,MMP2、MMP9的表达显著增强;42/105例胃癌组织呈β-catenin核表达阳性,Spearman分析显示胃癌组织中β-catenin与FOXJ1表达呈负相关;下调FOXJ1可促进MKN28NM细胞核内β-catenin的表达,上调FOXJ1可明显抑制MKN28M细胞核内β-catenin的表达,而细胞总蛋白中β-catenin的表达未见明显变化;下调FOXJ1可以显著升高MKN28NM细胞中Wnt通路下游蛋白c-Myc、N-cadherin表达量和β-catenin/TCF转录因子活性,而上调FOXJ1可降低MKN28M细胞中c-Myc、N-cadherin表达量和TCF转录活性。结论:FOXJ1可能通过增强内源性TIMP1、TIMP2的精细调节,抑制MMP9、MMP2活性,减少胃癌细胞外基质降解;部分通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活性,进而抑制胃癌的侵袭和转移。

• 单位
  肿瘤生物学国家重点实验室; 中国人民解放军空军军医大学