光热治疗联合降解肿瘤细胞周围基质治疗三阴性乳腺癌的实验研究

作者：张洁; 李阳; 唐玉霞; 吴飞云; 王守巨^*

来源：中华肿瘤杂志, 2023, 45(11).

• 三阴性乳腺肿瘤
• 细胞周围基质
• 常山酮
• 金纳米星
• 光热治疗
• 药物递送

目的探讨降解肿瘤细胞周围基质对聚乙二醇修饰的金纳米星(GNS-PEG)肿瘤递送及三阴性乳腺癌光热治疗疗效的影响。方法构建GNS-PEG颗粒, 观察其理化特征并检测其光热性能。在细胞水平检测常山酮(HF)和光热治疗的细胞毒性。于BALB/c裸鼠皮下接种4T1细胞建立三阴性乳腺癌小鼠模型。经尾静脉注射5次HF(HF组), 对肿瘤组织切片行马松染色及转化生长因子β1(TGFβ1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、CD31免疫组化染色, 观察肿瘤基质降解效果。经尾静脉注射5次HF后再注射GNS-PEG(HF+GNS-PEG组), 采用电感耦合等离子体质谱法测定肿瘤组织中GNS-PEG的含量。以近红外激光照射GNS-PEG组和HF+GNS-PEG组小鼠的肿瘤部位, 用红外摄像机记录温度变化。观察各组小鼠的肿瘤生长和体重变化情况。对各组小鼠的肿瘤组织切片行Ki-67免疫组化染色、原位末端转移酶标记染色和HE染色, 观察肿瘤增殖、凋亡及坏死情况。对各组小鼠的心、肝、脾、肺及肾组织切片行HE染色, 观察细胞形态变化。结果成功构建了具有多枝结构的GNS-PEG颗粒, 粒径为73.5 nm。GNS的吸收峰为810 nm, 处于近红外区。GNS-PEG的光热转换率高达79.3%, 并且可以通过激光能量控制光热效果。HF具有浓度依赖的细胞毒性, 当HF浓度达1 000 nmol/L时, 4T1细胞存活率低至(22.8±2.6)%。GNS-PEG的光热作用对4T1细胞杀伤效果显著, 当浓度达25 pmol/L时, 细胞存活率为(32.7±5.2)%。HF组小鼠肿瘤组织中胶原蛋白容积分数、TGFβ1积分光密度和α-SMA积分光密度分别为(2.1±0.2)%、3.1±0.4、5.2±1.9, 均低于对照组(均P<0.01), 血管直径为(8.6±2.9)μm, 高于对照组(P<0.05)。HF+GNS-PEG组小鼠肿瘤组织中金元素浓度为52.4 μg/g, 高于GNS-PEG组(15.9 μg/g, P<0.05)。激光照射后, HF+GNS-PEG组小鼠肿瘤部位的温度明显高于GNS-PEG组, 第4 min时, GNS-PEG组和HF+GNS-PEG组小鼠肿瘤部位温度分别为51.5 ℃和57.7 ℃;HF+GNS-PEG组小鼠的肿瘤体积得到有效抑制。各组小鼠的体重在监测期间未发生显著变化。GNS-PEG组小鼠的主要脏器未见明显异常, 但HF组和HF+GNS-PEG组可见部分肝细胞水肿、变性。结论降解三阴性乳腺癌的肿瘤细胞周围基质能明显改善GNS-PEG的肿瘤递送, 提高光热治疗疗效。

• 单位
  南京医科大学第一附属医院