芦荟大黄素的体外肝微粒体代谢动力学和代谢酶表型研究

作者：王子璐; 阳海鹰; 原梅; 李桦

来源：国际药学研究杂志, 2017, 44(05): 442-447.

DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2017.05.011

• 芦荟大黄素
• 肝微粒体
• CYP450
• 体外代谢

目的研究芦荟大黄素在人肝微粒体（HLM）和大鼠肝微粒体（RLM）的代谢特征,并确定其代谢酶表型。方法将芦荟大黄素分别与加入不同辅酶因子的人和大鼠肝微粒体孵育,LC-MS/MS法定量分析芦荟大黄素的剩余含量,考察芦荟大黄素的代谢稳定性和酶动力学。将芦荟大黄素分别与一组重组人源CYP同工酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）孵育,或在HLM中加入各同工酶的特异性抑制剂,确定其CYP酶代谢表型。结果在HLM和RLM中,芦荟大黄素均可发生依赖于NADPH的Ⅰ相代谢消除。经加热法确定,Ⅰ相代谢主要由CYP酶介导,30 min的代谢百分率分别为85.8%和81.7%,消除半衰期t1/2分别为（10.3±0.3）min和（11.5±3.3）min;内在清除率CLint分别为（420.1±10.9）和（573.4±188.2）ml/（min·kg）;表观酶动力学参数Km分别为（2.4±0.9）和（3.9±1.4）μmol/L,Vmax分别为（1492±170.5）和（2783±595.8）nmol/（min·g protein）。在RLM中还观察到芦荟大黄素的葡糖醛酸结合反应,30 min代谢转化率为38.5%,消除半衰期t1/2为31.6 min,CLint为（197.1±15.5）ml/（min·kg）。CYP酶代谢表型研究表明,芦荟大黄素的肝微粒体代谢由多个CYP同工酶介导,其中CYP1A2、3A4、2B6和2C9的整体归一化贡献率分别为35.4%、21.9%、6.6%和6.8%。结论芦荟大黄素在HLM和RLM中,主要发生多个CYP同工酶介导的Ⅰ相代谢消除,其中CYP1A2和3A4的代谢贡献率>20%;HLM和RLM代谢存在一定的种属差异,RLM还存在葡糖醛酸结合反应。

• 单位
  军事医学科学院毒物药物研究所