未折叠蛋白反应通路持续过度激活在白质消融性白质脑病发病中的作用

作者：陈娜; 代丽芳; 张海华; 郝洪军; 臧丽丽; 王静敏; 冷雪荣; 姜玉武; 吴晔

来源：中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(12): 895-899.

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.12.005

• 白质消融性白质脑病
• EIF2B3
• 未折叠蛋白反应
• 内质网应激

目的探讨EIF283突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激(ERS)的不耐受,检测未折叠蛋白反应(UPR)通路的变化,为了解白质消融性白质脑病(VWM)的发病机制提供线索。方法本研究利用转染EIF283野生型或突变型c.1037T>C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶(UPR-PERK)通路各分子指标的变化。结果1.EIF283突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降。2.EIF283突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活。3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2(P-eIF2α)、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白((2HOP)和生长抑制DNA损伤基因34(GADD34)的水平不同程度高于野生组。4.ERS刺激24 h后,凋亡相关的UPR分子(CHOP和GADD34)和抑制蛋白翻译的P-eIF2a在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达。结论EIF283突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关。减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用。

• 单位
  北京大学第一医院; 神经内科