基于转运体的何首乌致肝损伤作用机制探讨

作者：汪祺; 杨建波; 王莹; 李妍怡; 文海若^*; 马双成^*

来源：中国现代中药, 2022, 24(09): 1720-1726.

DOI：10.13313/j.issn.1673-4890.20220114006

• 何首乌醇提物
• 何首乌水提物
• 肝损伤
• 转运体
• 胆汁酸
• 胆红素

目的：阐明长期给药何首乌醇提物 (PME) 和水提物 (PMW) 致大鼠肝损伤的可能机制。方法：分别制备 PME 和 PMW。雄性 SD 大鼠随机分为对照组、阳性对照异硫氰酸 α-萘酯 (ANIT 100 mg·kg–1) 组、PMW组 (15 g·kg–1)、PME 组 (12 g·kg–1)。PME、PMW 组大鼠给药剂量相当于 60 g·kg–1生药量，约为临床最大量的110 倍，灌胃给药 42 d，每日给药 1 次。ANIT 组于第 40 天灌胃给药 1 次。采用试剂盒方法检测大鼠血清生化指标丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、总胆汁酸 (TBA)、碱性磷酸酶 (ALP)、总胆红素(TBIL) 水平；采用苏木素-伊红 (HE) 染色法检测大鼠肝脏病理变化；采用实时荧光定量聚合酶链式反应 (qRT-PCR) 测 定 给 药 后 大 鼠 肝 脏 组 织 中 胆 汁 酸 、 胆 红 素 代 谢 相 关 转 运 体 有 机 阴 离 子 转 运 多 肽 1a1 (OATP1a1)、OATP1b2、多药耐药相关蛋白 2 (MRP2)、MRP3、胆盐外排泵 (BSEP)、Na+-牛磺胆酸共转运多肽 (NTCP)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、P-糖蛋白 (P-gp) mRNA 表达水平。结果：与对照组比较，PMW 组大鼠血清中 AST 水平显著降低 (P<0. 05),ALT 和 ALP 水平显著升高 (P<0. 05);PME 组大鼠血清中 AST 水平显著降低 (P<0. 05),ALT、TBA 和 ALP 水平显著升高 (P<0. 01);PMW 组于 PME 组 TBIL 水平差异无统计学意义。病理结果显示，PME、PMW 给药后均可引起不同程度的肝损伤，并且 PME 组表现更为严重。qRT-PCR 结果表明，PMW 和 PME 可同时影响胆红素和胆汁酸代谢过程中摄取和外排转运体的表达，均可显著下调外排转运体 MRP2、BCRP mRNA 表达水平，上调摄取转运体 OATP1a1、OATP1b2 mRNA 表达水平；PME 可显著下调 BSEP、P-gp、NTCP mRNA 表达水平；PMW 可显著上调 NTCP、BSEP、P-gp mRNA 水平；两者对 MRP3 mRNA 表达水平影响差异无统计学意义。结论：经过长期诱导后，PME、PMW 均可引起大鼠肝损伤，其作用机制与影响胆红素和胆汁酸相关转运体相关，PME 和 PMW 引发肝损伤程度存在差异，可能与两者对具体转运蛋白的作用不同相关。

• 单位
  中国食品药品检定研究院; 北京中医药大学