血管性痴呆铜死亡关键差异基因的生物信息学分析及防治中药筛选

作者：卓桂锋; 陈炜; 朱健敏; 匡龙娇; 廖乃彬; 张金枝; 苏明阳; 吴林^*

来源：中草药, 2023, 54(21): 7120-7129.

• 血管性痴呆
• 铜死亡
• 清热补虚药
• 证候实质
• 机器学习
• 广义线性模型
• 海蛤壳
• 鱼鳔胶

目的 通过机器学习等生物信息学方法筛选参与血管性痴呆（vascular dementia,Va D）发病机制的铜死亡关键差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs），并预测和分析具有防治作用的中药。方法 基于GSE33000数据集筛选铜死亡DEGs并分析其相关性；对数据集样本进行聚类分型，应用基因集变异分析（gene set variation analysis,GSVA）分型后通路富集情况；应用加权基因共表达网络分析与Va D关系密切的基因并取交集获得重要基因；构建风险预测列线图模型筛选重要基因的风险因子；基于风险因子构建多种机器学习方法的预测模型并将其与铜死亡DEGs进行相关性分析得到关键基因，并进行防治中药的筛选。结果 共获得铜转运ATP酶β(ATPase copper transporting beta,ATP7B)、硫辛酸合成酶（lipoic acid synthetase,LIAS）等9个铜死亡DEGs，其相互之间表现出较强的协同或拮抗效应。根据铜死亡DEGs可将Va D患者分为2种亚型且DEGs在亚型间表达有所差异。分型后GSVA通路富集结果涉及刺猬信号通路等；绿松石模块（37个差异基因）与Va D分型高度相关，其与数据集DEGs交集得到5个重要基因，其中XLOC＿005471可能是Va D的风险因子。广义线性模型（generalized linear models,GLM）机器学习模型的预测性能最高。脂酰基转移酶2(lipoyltransferase 2,LIPT2)、二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase,DLAT）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（dihydrolipoamide dehydrogenase,DLD）、丙酮酸脱氢酶E1亚基β(pyruvate dehydrogenase E1 subunit beta,PDHB)与金属调节转录因子1(metal regulatory transcription factor 1,MTF1)与风险因子相关性较强，可作为铜死亡关键DEGs，其中MTF1、PDHB的表达与Va D患者年龄负相关（P<0.01）。根据铜死亡DEGs筛选出海蛤壳、鱼鳔胶等29味中药，其四气五味多属寒、温、平，苦、甘，归胃、肾、心、肝经，多为清热补虚药。结论 ATP7B、LIAS等9个铜死亡DEGs相互调控作用及其相关的刺猬信号通路可能是Va D铜死亡相关发病机制的重要环节，其中TLIPT2、DLAT、DLD、PDHB与MTF1是铜死亡关键基因。GLM机器学习模型可以较准确诊断Va D。ATP7B、LIAS等铜死亡DEGs可能有助于阐释Va D火热内盛伴有气虚或肾精亏虚证型的实质机制，海蛤壳、鱼鳔胶等中药可能为防治Va D潜在分子药物的来源。

• 单位
  广西中医药大学; 第一临床医学院