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摘要
目的研究新型他克林衍生物ST09、ST10的体外代谢稳定性并分别考察了其对人肝微粒CYP450各亚型酶的抑制作用。方法采用人肝微粒体模型分别孵育ST09、ST10,液相色谱-质谱联用法测定不同孵育时间体系中剩余底物浓度,通过底物消除法计算其消除半衰期。利用LC-MS/MS测定6种CYP450主要代谢产物生成量,计算得到IC50,分别评价ST09、ST10对主要人CYP450酶的抑制活性。结果 ST09在0.1 mg·m L-1人肝微粒体中消除半衰期小于1 min;其主要代谢产物ST10为NADPH非依赖性代谢,体外消除半衰期为32 min,体外固有清除率为0.043 m L·min-1·mg(protein)-1。ST09与ST10抑制人肝微粒体CYP3A4(咪达唑仑为底物)、CYP3A4(睾酮为底物)、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6的IC50分别为0.42/0.25、1.27/0.81、24.92/18.21、36.53/54.34、67.64/144.9、6.43/5.30μmol·L-1。结论 ST09与ST10在人肝微粒体系统代谢消除较快,两者均对人肝微粒体中CYP3A4及CYP2D6有显著抑制作用。
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单位基础医学院; 华中科技大学同济医学院; 武汉市第一医院
