新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的合成工艺优化

作者：周立昕; 彭嘉娟; 贾中天; 朱雪焱; 张鹏^*

来源：中国医药工业杂志, 2021, 52(02): 190-197.

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2021.02.005

• 玛巴洛沙韦
• 抗流感病毒药物
• 合成
• 工艺改进

本研究改进了新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦(1)的合成工艺。甲基麦芽酚(2)经苄基保护、羟醛缩合、氧化反应得3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(6),6经酯化、肼解反应得3-苄氧基-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯一水合物(8)。8与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺(9)经胺酯交换、环合、手性拆分得(R)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4■]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13),13经保护基交换并与7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂?-11-醇(15)反应得(R)-12-[(S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂?-11-基]-7-正己氧基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]■嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲磺酸盐(16),16在氯化锂作用下水解并与氯甲基碳酸甲酯反应得1,纯度99.09%,de 99.88%,ee 99.99%。本研究在制备6时,改变投料方式,并用氨基磺酸和亚氯酸钠代替次氯酸钠作氧化剂,使反应时间缩短,收率由36%提高至70%;制备[3-苄氧基-2-[[2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙基]胺甲酰基]-1,4-二氢-4-氧代吡啶-1-基]氨基甲酸叔丁酯(10)时,通过密闭反应减少9的用量,降低了反应成本。改进后的工艺反应条件温和,后处理简便,总收率8%(以2计)。

• 单位
  创新药物与制药工艺国家重点实验室; 中国医药工业研究总院; 上海医药工业研究院