7-硝基吲哚酰基芳磺酰胺类FBPase抑制剂的设计合成、活性评价及结合模式分析

作者：别建波; 王晓宇; 刘率男; 周洁; 刘泉; 申竹芳; 徐柏玲^*

来源：中国药物化学杂志, 2020, 30(12): 713-724.

DOI：10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2020.12.001

• FBPase
• 抑制剂
• 吲哚酰基芳磺酰胺
• 抗糖尿病药物

目的设计合成新结构果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂,评价其对FBPase的抑制活性,探索构效关系及结合模式。方法利用生物电子等排体策略,设计新结构的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物。以取代的7-硝基-吲哚-2-羧酸类化合物为关键中间体,与取代的磺酰胺发生缩合反应得到目标化合物。采用磷酸葡萄糖异构酶(PGIase)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH)偶联实验,评价化合物对FBPase的抑制作用。采用结构生物学方法,培养解析目标化合物与FBPase复合物的晶体结构。结果设计合成了18个未见文献报道的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类衍生物(21～38),目标化合物结构经1H-NMR、LC-MS谱确证,部分化合物结构经13C-NMR进一步确证。发现10个化合物对FBPase具有抑制活性(IC50值为0.15～5.80μmol·L-1),4-芳基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物(32～34)抑制活性显著(IC50值为0.15～0.21μmol·L-1)。解析了化合物34与FBPase复合物的晶体结构,揭示了该类化合物的结合模式。结论 4-芳基吲哚酰基芳磺酰胺类化合物是新结构类型的FBPase抑制剂,该类化合物独特的结合模式为获得高活性和类药性FBPase抑制剂提供了结构基础。

• 单位
  北京协和医学院; 药物研究所; 中国医学科学院