超氧化物歧化酶1基因参与肌萎缩侧索硬化发病机制及相关治疗的研究进展

作者：唐璐; 樊东升^*

来源：中华内科杂志, 2022, 61(08): 948-952.

• 肌萎缩侧索硬化
• 超氧化物歧化酶
• 突变
• 表型
• 基因沉默

肌萎缩侧索硬化(ALS), 又称运动神经元病和"渐冻症", 是一种罕见的致死性神经退行性疾病, 全球发病率不到1/10万人·年, 我国2010年发病率为1.62/10万人·年。患者常在发病3～5年内因呼吸衰竭而死亡。发病机制复杂, 至今仍无有效治疗。超氧化物歧化酶1(SOD1)基因是人们发现的第1个ALS致病基因, 约占家族性ALS的18.9%和散发性ALS的1.2%, 是亚洲人群, 尤其东亚人群中最常见的ALS致病基因。我国ALS患者SOD1突变分布多位于2号和4号外显子, 不同于北美ALS患者多突变于1号和4号外显子。SOD1突变将导致抗氧化酶作用减弱和线粒体功能障碍, 以及谷氨酸介导的兴奋性毒性;除此之外, 近年研究者们逐步发现SOD1突变亦会导致神经元内蛋白稳态失衡、SOD1蛋白类似朊蛋白样增殖和传播、转录因子功能失调和RNA代谢失调。临床上, 携带SOD1突变的患者发病年龄较年轻, 平均为48～52岁, 绝大多数(95%)以肢体起病, 生存时间中位数约为6年;我国SOD1突变患者发病更为年轻, 约为44岁;平均生存时间更长, 约为8年。但不同位点的突变对应的临床表型和进展速度差异显著。目前已有数项针对SOD1突变的2期临床试验, 作用机制涉及反义寡核苷酸(tofersen)、RNA干扰(AAV-miRNA)以及促进错误折叠蛋白清除(arimoclomol)。但对结果需谨慎解读, 同时仍需更大规模的临床试验进一步验证。

• 单位
  神经内科; 北京大学第三医院